对KDIGO指南中“推荐不要使用草药治疗慢性肾脏病”探讨与思考-经方争鸣



中医药是根植于两千年中华传统文化的土壤里,经历代医家不断继承发展才保存至今。至近代由于“西学东渐”思潮的兴起,新文化运动的冲击,以及西医学的广泛传播和快速发展,中医曾几度濒临被取缔的境地。新文化运动前后“中医存废之争”以及近期的“取消中医”观点,更引发了人们对当前中医困境的关注。除客观原因外,也应该从自身找原因。并且当前中医药发展的确面临着较多的问题,如中医教育模式争论、中医院西化明显、中医科研与中医思维相悖、中医药行业管理淡化、中医内部出现的浮夸风等问题都可能会影响中医的发展,最重要的是中医临床有效性和安全性并不能得到认可又见女王蜂,使得中医药学科处境相对艰难。再让我们看一下2013年一项有中国科学家参加的改善全球肾脏病预后工作组(KDIGO)制定的指南,其中4.4.5 We recommend not using herbal remedies in people with CKD. (1B)显而易见,这是一项否认草药治疗CKD的推荐,并且推荐级别1B级。当然中医临床使用的药物以草药为主,可见当前我们中医肾脏病临床面临着极大的挑战。本文主要从目前中医药治疗肾脏病的困境,反思中医药的优势和不足,并探索推动中医药发展的方法。
1.认识到挑战并思考其缘由
不管是CKD还是AKI(acute kidney injury,AKI)在我国均高度流行。我国CKD患病率达10.8%,且其花费极大。然而在慢性肾脏病现代治疗中很多方法并不完美,部分CKD进展至ESRD(end stage renal disease, 终末期肾病)易发生感染、心脑血管意外,患者在使用激素、免疫抑制剂时容易发生糖脂代谢紊乱、库兴氏综合征、严重感染等并发症。同样侯凡凡院士牵头的调查发现AKI在我国的住院病人发生率达到11.6%,并且其病死率、住院花费、住院时间明显延长,同样AKI也成为中国巨大的负担。
正是因为肾脏疾病存在高患病率、高死亡率,同样提示西医治疗肾脏疾病存在很多不足,因此中医药干预可能存在一定的理论上优势。由于中西医学认识疾病的方法论不同、中药药理作用不明、气血阴阳脏腑经络实质不清楚以及中医理论不能转化为现代语言等等导致现代医学对中医药治疗肾病认识不足,甚至持否定态度。当然中医药潜在可能的毒性作用也是重要原因。中医治疗肾病虽然积累了丰富的经验,并有相关的中医理论指导,然而现代循证医学认为其有效性、安全性仍不确切。近年来因马兜铃酸肾病导致国际社会对中草药治疗肾病丧失信心,因此在2013年KDIGO指南中提出推荐CKD病人不要使用草药。
当前草药在非洲和亚洲使用较为广泛,并且在发达国家也越来越受欢迎,然而草药的安全性并没有得到关注。草药的肾毒性可能与草药本身的毒性、不正确的使用毒性药物替代无毒草药、毒性物质的污染如重金属污染或药物之间的相互作用等相关。其临床可表现为急性肾损伤、慢性肾脏病、肾小管功能损伤、肾小管坏死、间质性肾炎、电解质紊乱、高血压、肾乳头坏死、尿石病、移行细胞癌等。同样有长期使用的药物除肾脏损害之外还可能存在其他脏器毒性,如肝脏、肠道等。如果毒性不能完全及时明显表现出来,患者常常在就诊时即已经累及了多个器官,并导致死亡风险增加陆妍淇。另外群体性研究草药相关的器官损害相对较难,主要与区域文化差异、使用草药的神秘性等相关。临床医师应该意识到这种状态来及时作出诊断和提供确切的治疗。
例如在我国大黄治疗肾脏疾病已经积累了丰富的经验,有很多临床和基础研究证实大黄可有效治疗肾脏疾病,但是大剂量或长期服用大黄可能会发生肝毒性、胃肠毒性以及致癌致突变致畸等,当然也包括肾脏毒性。2001年美国“国家毒理学规划”一些研究结果表明连续口服大黄素14周以上可致肝脏肥大、肾小管透明小滴生成和肾矿化、膀胱细胞浆变性等,提示大黄蒽醌具有潜在的肝肾毒性和致癌性,而大黄的肾毒性亦源于其蒽醌类成分。此外大黄中含大量草酸,长期服用也可能引发尿路结石。应用大黄治疗肾脏疾病是一把双刃剑,大黄蒽醌类成分的有效性和毒性值得中医临床医师思考。另外应该用发展的科学全面的观点看待现代医学对中医药的认识桂平人才网。虽然目前有荟萃分析认为大黄治疗慢性肾衰竭可能有效,但延缓慢性肾衰进展的作用尚不肯定,还需要设计良好的大规模、多中心随机对照试验做进一步证实。大黄的安全使用有一定挑战和策略。
另外一个重要方面就是中医药对西医治疗的影响同样存在挑战。钙调磷酸酶抑制剂环孢素(CsA)或他克莫司是临床治疗免疫性肾小球疾病的常用药物,而目前已经有动物实验表明连翘、生姜、甘草、黄芩、槲皮素等可使CsA浓度下降,西柚汁、洋甘菊、黄连素、大麻二酚和白藜芦醇则可能会增加CsA浓度。因此也有学者提出了在排除了草药与化学药物之间任何可能的相互作用和潜在的降低治疗效果(在降低CsA血药浓度的情况下)或毒性(在增加浓度的情况下)前应审慎或避免联合使用,并建议在处方CsA之前应仔细询问病人使用的草药。此外,已接受CsA治疗的患者应被警告有关草药制剂和CsA的相互作用并由此产生的后果。除环孢素外,由于钙调磷酸酶抑制剂还有他克莫司同样经细胞色素同工酶P450酶代谢,与以上中草药合用时需要谨慎。临床中中药复方对这些药物浓度的影响更为复杂。
总之,当前中医药治疗肾脏病存在极大挑战,疗效和安全性受到质疑。传统中医与现代医学的隔阂相对较大,除了药物毒性因素之外可能还与中西医理论难以沟通、没有共同语言相关,中医学面临着如何与现代科学相结合、沟通的困境重生修蛇。如何实现中西医之间的结合和沟通,值得我们去认真思考。另外当代中医医生受到现代医学的严重影响,有时也会失去中医方向和原则,导致中医理论出现畸形并且中医药疗效不稳定。因此,随着社会价值观念的改变、疾病谱改变、疾病诊治标准改变等等,中医学需要进行进一步整理和改进成为共识。
2.反思中探索需不断的前进
同样现代医学也并不完美,存在对疾病病因、发病机制、诊断、治疗等认识上的争议。中医药体系形成并为中国人民长期的健康保健作出极大贡献,在这一体系下也被挖掘出来大量的有效方法和药物。这些也提示中医药存在有它的价值,目前受到的挑战我们需要思考,但是在反思的同时需要不断的继承和发展中医并和现代医学去沟通,从而在医学体系内掌握更多的话语权。
临床的确切有效性才是中医药生存和发展的基础,这就需要大量高质量的临床证据。然而不得不承认当前发表的绝大数临床研究常缺乏严谨合理的设计和严格的操作规范、缺乏严格的质量控制标准、随机对照资料极少、随机质量不能让人满意、统计方法比较落后、盲法应用较少、全部病例无临床结局评价,对不良反应、随访资料的收集欠缺,这就带来疗效难以评定。同样在治疗肾脏病的临床研究中也有类似的不足,这些问题提示我们需要开展更多的规范性临床研究。
可喜的是近来国内很多中医药学家认识到中医临床RCT研究的重要性。陈以平教授开展了一项中医药治疗特发性膜性肾病(IMN)的RCT研究,观察了来自7家医院经肾穿刺明确的190例IMN患者,病人表现为肾病综合征且eGFR大于30 mL/min/1.73 m2。分为参芪颗粒组和强的松(1mg/kg/d逐渐减至0.17mg/kg/d)联合CTX(总量9-12 g/m2)组,共治疗48周。参芪颗粒组基线蛋白尿和eGFR分别为5.34±2.74g/d和84.0±27.4mL/min/1.73 m2。而对照组5.33±2.47g/d和83.8±24.9mL/min/1.73 m2。治疗后参芪颗粒组蛋白尿下降3.01(95% CI, -3.68至-2.34)g/d纵宠天下,对照组蛋白尿下降3.28(95% CI, -3.98至-2.58)g/d; P=0.6。然而参芪颗粒组eGFR上升12.3 (95% CI, 4.99至19.6) mL/min/1.73 m2,对照组却下降2.8 (95% CI, -10.32至4.77) mL/min/1.73m2,(P=0.005)傅晓田简历。并且仅仅在对照组中出现严重不良反应如感染、肝损害、肺炎,发生率大14.5%。该研究证实了中药治疗IMN的有效性和安全性。希望未来有更多关于中医药的RCT研究,让更多的患者受益于中医药,并使中医药得到更广泛的认可和使用。
再如陈香美教授采用前瞻性、多中心、双盲双模拟、随机对照试验设计方案now傩雨,评估中药复方肾乐胶囊(黄芪、党参、水蛭等)治疗脾肺气虚证的IgA肾病有效性及安全性。70例IgA肾病脾肺气虚证患者,随机分为肾乐胶囊组和福辛普利组林心茹,治疗12周后,两组患者24 h尿蛋白定量明显下降,白蛋白水平明显升高,中医症状显著改善(P<0.05或P<0.01),血清总胆固醇、甘油三酯、肾功能无明显变化(P>0.05),两组间各个指标比较差异无统计学意义,两组症候指标也没有显著性差异,并且未发现严重不良事件。因此中药肾乐胶囊与福辛普利相似,可以降低IgA肾病脾肺气虚证患者的蛋白尿。
循证医学的特点其实与中医学的诊疗在本质有很大的相似性李恩倩,都是强调临床、经验、病人的结合。循证医学创始人之一David Sackett教授认为循证医学应该是准确、审慎、明智的应用当前的所获得的最近临床研究证据结合医生专业技能和经验以及患者的愿望从而制定出相关的诊疗方案或医疗决策。高水平的临床研究非常重要。虽然目前已经有数项RCT研究证实草药治疗肾病的安全性和有效性,仍期待未来更多的相关研究出现。豫菜
另外由于中医药的复杂性、网络性、系统性的特点,既往的研究方法存在明显的局限性,而系统生物学技术如基因组学、蛋白组学、转录组学、代谢组学等发展和成熟为研究中医药治疗肾脏病有效性和安全性提供了更多的工具和方法。
3. 发展求沟通亦努力求索
虽然有很多关于中医药的RCT研究开展,但是由于中医本身的特点,目前中医药并不能满足当前的临床需求,仍要不断发展,挖掘并探索新的理论、方药,并应加强中西医之间的沟通。个人觉得可以从以下几个方面考虑。
3.1转化传统中医对肾脏病认识
转化医学是从医学基础到应用研究的双向道路:即实验室到临床和临床到实验室。当前在中国转化医学同样受到重视,并且已经应用到中医学中。中医学存在独立的理论系统,是临床经验的高度总结,因此将转化医学应用于中医应该结合中医学的特点、问题和需要。中医发展模式是从临床实践到理论再到临床实践,这与转化医学模式非常相似。很多中药和治疗方法可有效治疗肾脏疾病,但是远远不够临床使用。因此有必要将转化医学方法和理念借鉴到中医防治肾脏病上来。个人觉得可以从以下几个方面进行转化。
中医基础理论到中医临床转化:现代中医的发展离不开传统经典著作中的基础理论,但是现代疾病与中医论述有一定差别,有必要转化传统中医理论来指导现代疾病的治疗。如中医经典理论中“开鬼门,洁净府”、“善治者治皮毛”、“湿胜则阳微”、“中气不足溲便为之变”等言论与现代肾脏病的中医认识密切相关,如何应用好这些理论就需要研究进行转化。
现代中药药理研究到西医临床转化:中药的化学成分是中药有效性的基础。随者现代医学研究的先进方法出现,很多中药的确切药理机制得到明确。在肾脏病治疗中常用的药物雷公藤制剂、大黄制剂、虫草制剂等药理机制相对明确致命围困,并在临床中已经广泛使用。雷公藤属于祛风类药,该药具有祛风除湿、通经活络功效。通过近年来大量临床观察证明,雷公藤多苷对多种慢性肾病有肯定效果,反之很多当代很多医家从风来论治肾脏疾病也有很好效果沙沛,这也充分说明中医祛风药治疗肾病的确切性及其临床价值。
中医药现代研究到临床再到中医理论的循环转化:随着现代药理学研究的深入,部分中药药理作用相对明确,并能在临床上取得很好疗效笑傲官途。根据这些药物的特点有必要进一步总结、发展相关的新理论。
名老中医学术思想传承与转化:考虑历代名家留下的不仅仅是有效方药,更多的是创新,如张仲景创立六经辨证,叶天士创立卫气营血辨证体系,吴鞠通在前人基础上创立了三焦辨证等等,因此临床中有必要根据疾病特点、临床经验、前人认识等发展相关新的辨证体系。根据名老中医治疗肾脏疾病的经验、学术思想进行总结、继承,并进一步转化。
中药文献记载到临床应用转化:当前中药分类的方法不能满足临床需要,因此我们提出了类药研究的思路。类药研究是中医为适应现代医学分科细化和专科化的需要提出的,在临床应用中可以执简驭繁,并使中医治疗CKD 方案和思路更为清晰,有利于筛选出替代药物进一步节约中药资源,有利于提高中医治疗CKD 疗效,并且有可能形成治疗肾脏病新的理论体系,有利于继承和发展中医。
随着现代医学的快速发展,当前中医阵地不应该萎缩。如何发展中医提高中医药疗效并与现代医学进行有效沟通是关键,从中医药中来再回到中医药中去是重要方法。目前中医药研究的成果与临床实践的相关性较差,有时甚至出现矛盾,导致中医药研究难有所成。但从中亦可得到些有益的教训,从事中医药研究者应有自己的思路和认识,即必须以中医药理论为基础,与中医药临床实践相结合黑客青幕山,其研究课题应是从中医药中来惜意绵绵,其研究成果应能回中医药中去,以区别于其它医药学的研究二位由木人。借鉴转化医学理念发展中医肾病治疗方法是重要措施之一。
3.2寻找中西医结合临床研究肾脏病切入点
西医有越来越多的新理论、新方法和新技术应用于慢性肾脏病的诊治中,并进行了很多高质量的临床试验, 在此基础上多个国家已经制定出慢性肾脏病的相关指南,这些临床研究和指南为目前制定最佳的治疗方案提供了思路。虽然采用指南的治疗方案, 在延缓慢性肾脏病的进展有确切疗效,但很多问题不能很好的解决,如CKD高度流行、医疗花费极大、高度危害、预后不良;同样CKD治疗中面临的药物的副反应、疾病进展、营养问题、感染问题、心血管事件的发生等等依然难以很好解决。
中西医临床研究中要证实中西医结合治疗的有效性应找到切入点, 并以此获得可靠的临床证据。着眼于目前西医治疗慢性肾脏病的临床疗效中存在的问题及慢性肾脏病中西医结合临床研究的必要性,并提出以下几个切入点:从提高患者生活质量入手进行研究;从延缓慢性肾脏病的进展进行研究;从减少慢性肾脏病病人感染的发生率和致死率进行研究;从减少或延缓慢性肾脏病患者的心血管事件的发生进行研究;建立中西医结合循证治疗慢性肾脏病规范。
3.3发展中医辨证治疗CKD新体系
在中医临床实践发展过程中,逐渐形成了多种辨证体系,而在当代多种医学体系中,辨体和辨病更显实用。近代以来东西方自然科学在冲突中逐渐趋同,但因医学体系的根本性差异,中西医融合得非常缓慢。当然原因还包括思维模式差异、中医本身发展停滞、中医本身的封闭性、中西医间缺乏有效沟通、中医传统文化背景逐渐缺失、患者对疾病认识观念改变等多方面原因。如何将中西医两种医学的优势有效整合成为当今中医工作者主要追求目标,而辨体、辨病、辨证论治相结合和互补形式可能是一种行之有效的方法。由于CKD常常起病隐匿,多数患者在晚期时才出现症状,这给传统中医辨证和治疗带来的难度。而辨体和辨病可以弥补这样的缺陷。因此个人提成治疗肾脏病时应参考平素辨体、确诊辨病、变化辨证的原则。
平素辨体:CKD的发生、进展多为长期、慢性的过程,疾病表现与年龄、遗传、生活习惯、地域等因素相关。不同CKD患者的体质存在显著差异,如IgA肾病容易感染的患者体质可能以气虚质常见,糖尿病肾病患者平素可能是以痰湿和瘀血质为主,高血压肾病患者可能是肝肾阴虚、肝阳上亢体质为主,而慢性肾盂肾炎患者可能以湿热质多见。因为体质更侧重于发病前或患病早期的平素状态,所以能确立患者发病前体质状态,对发病后辨证和辨病必然大有益处。
确诊辨病:CKD早期多无症状和体征,常常无症可辨,临床较难把握。对于慢性肾衰竭的认识,一般医生从水肿、关格等角度来认识,若患者出现面目浮肿,则辨风水水肿,化热则辨湿热浸淫,畏寒肢冷则辨肾阳虚、气不化水。辨证论治有优势,但如认识不到疾病本质,就难以把握“核心病机”,而早期患者多无症状,从中医角度解释疾病本质较难。国医大师张琪教授认为,CKD晚期至慢性肾衰竭时往往以脾肾两虚、阴阳俱伤、湿毒潴留、虚实夹杂出现者居多,临床上多用补脾肾泄浊法,药用四君子汤健脾益气、六味地黄汤补肾利水、王清任解毒活血汤清热解毒活血化瘀,加草果仁、半夏等利湿化浊。若如仅见“症”辨“证”邝子平,则不能识别深层次的疾病核心病机,难以取效。不同的原因导致的肾脏疾病、不同病理类型的肾炎临床可能表现相似,但是现代医学治疗和预后差异较大。有些需要积极治疗,有些需要临床观察,有些仅仅需要对症治疗,因此中医临床中需要不断总结、归纳、发展对CKD认识。
变化辨证:CKD容易合并心脑血管病症、容易发生感染,并且疾病容易复发和进展,部分患者需要使用激素免疫抑制剂等,所有的这些均提示疾病主证在这一阶段发生变化,而在发生变化时应该侧重于辨证论治。CKD如发生肺部感染时可参考咳嗽或喘证辨证,当辨风寒、风热、痰湿、痰热等;如果出现中风,则应辨中经络、中脏腑,另外再分痰浊、气虚血瘀证等。周凯旋如CKD合并冠心病出现心绞痛,则应再辨别寒凝、气滞、瘀血、痰浊之不同张思之。当然中医还有因时因地因人治宜的原则,在辨证时需要参考这些变化。
当前中医肾病工作者需要理清辨体辨病辨证之间的关系、深入认识慢性肾脏病的中医病因病机、发展和推广辨体-辨病-辨证理论体系。希望未来逐渐形成平素辨体、已病辨病、变化辨证治疗CKD的思维模式,进一步提高CKD治疗效果。
3.4加强中西医之间沟通
传统中医学是从宏观、整体、天人相应、机能和动态来观察认识人体,而现代医学则是从微观、局部、个体、形态结构和静态来认识人体。结合既往中医发展的过程,可以看出中医更多的是在经典中医理论和历代各家学说的基础上不断发展,而解放后中医理论并无实质性发展,其原因与社会、自然、文化背景变迁有很大关系,这也与传统中医理论、经验的继承以及与现代医学转化沟通方面不够相关。从理论上讲,慢性肾脏病是中医治疗的优势病种,但是由于相关含马兜铃酸中草药的肾毒性导致国际社会对中草药治疗肾病丧失信心,这也与中西医之间缺乏有效沟通相关。
中西医之间的有效沟通最重要的是需要有共同语言。共同语言是指双方的知识背景应该一致,在某一些问题上会有共同的爱好和兴趣,至少一方的爱好和兴趣对另一方产生潜移默化的影响,使之也产生同样的兴趣和爱好,在某些问题上会取得出奇的一致性,这种一致性可带来各方对对方产生兴趣,并愿意深入了解。生活中有共同语言才会产生火花,才有可能结合。中医学和西医学同样,如果要让中西医真正意义上结合则需要不断的寻找共同语言进行沟通,因此寻找和建立共同语言是中西医结合的基础。当然目前中医药已经有很多RCT研究证实其有效性,这是一个方面,我们仍需要更多有效的沟通方法。系统生物学方法的发展为中西医间的有效沟通提供了语言工具。
总结
当前在我国仍是以西医为主流医学,然而中医药也存在很多优势和不可替代性。国内引起全球关注的医药类的原创性研究仍是以中医药为主,如获得诺贝尔奖的屠呦呦发现了青蒿素治疗疟疾,张亭栋教授和陈竺院士发现并开发砒霜制剂治疗白血病等等,这些中医药成就挽救了大量的生命。中医西医共同防治肾脏疾病依然存在诸多尚未解决的问题,如何正确掌握中西医结合治疗的时机、中西医结合与现有诊疗指南的相容性如何、评价慢性肾脏疾病的现有证候诊断标准不甚完善,无相应中西医结合诊疗规范,亦尚缺乏大型临床试验的验证等。那么如何正确把握中西医结合优势,合理地进行慢性肾脏病的中西医结合研究呢?这点更多的应该是中、西工作者的进行对话,争取在某些方面得到各自的认可,提出中西结合的诊疗共识,并进一步形成指南。并且需要科学、规范的将传统中医药结合当前研究用现代语言进行转换。同时国内中西医工作者联合起来松村香织,共同研究中医药并在临床中规范的使用,争取在KDIGO指南修订中改动不适当文字。
参考文献略。(本文主要内容发表在2016-10中华中医药杂志)
参考阅读
肾病诊治探讨
1.为“甘草不适合治疗肾脏病”平反
2.KDIGO“指南”还是“指北”
3.肾脏病临床诊断思路, 肾脏病临床诊断思路2.0版
4.世界肾脏日介绍
5.中医药能否治疗急性肾损伤(AKI)?
6.对ANCA相关性血管炎的认识和争议(上)(中)(下)
7.水蛭制剂在慢性肾脏病中应用认识(上)(下)
8.中医治疗肾脏病复方中的药物剂量特点探讨(上)(中)(下)
9.经方治疗慢性肾脏病的那些事儿(上)(下)
10.特发性膜性肾病中医治疗策略(上)(中)(下)
11.CRF患者高同型半胱氨酸血症认识争议(上)(下)
12.从共同语言谈中西医结合的发展道路及可行性(上)(中)(下)
13.慢性肾衰竭高尿酸血症认识争议和中医治疗策略(上)(下)
14.降压治疗与葫芦兄弟15.高钾血症诊治的那些事儿16对经方治疗慢性肾脏病的一些思考
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作者介绍,毕礼明,博士研究生,副主任中医师,目前就职于无锡市中医医院。以第一作者发表专业论文70余篇,科普性文章百余篇,主编《中医药治疗肾脏病策略与思考》。临床擅长中西医结合治疗慢性肾功能不全、膜性肾病、IgA肾病、尿路感染等;提出肾脏病经方康复治疗理念;善于经方体质调理。
门诊时间:每周四下午13:30-17:00
门诊地点:无锡市中医医院肾内科门诊。